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高齢者は一見健康に見えても種々の潜在的な臓器機能低下が見られる。老年医療では、臓器機能の決定的な破局を回避し、病状の平穏な管理と生活の自立をサポートすることにまず目を向けなければならない。

高齢者の自立を支える基盤となる生体機能は、
1)食べること;
2)判断すること;
3)移動することの3点である。

食べることの障害は嚥下性肺炎として、移動することの失敗は転倒・骨折として、そして判断する能力の喪失が認知症としてどれも老年医療にとって最重要課題であることは言うまでもない。

Alzheimer's Disease (以下ADと略称)は、人生の晩年において人間らしく生きるための様々な生活機能を奪い取り、ADの発症は実社会との決別を意味し、介護にあたる家族は自らの生活の質を犠牲にしながらその精神的・肉体的負担は計り知れない。外見は同じでありながら脳だけが変貌し人格が崩壊していく姿は恐しく、惨めとしか言いようのないものである。ADを何としてでも制圧しなければならない思いは世界共通であろう。現在170万人と見込まれる認知症高齢者は2015年には250万人になると予想され、それに伴い厚生労働省は2005年から「認知症を知り地域を創る10カ年構想」を掲げた。認知症はごくありふれた疾患として一般家庭医が診断から介護までを扱う時代が訪れようとしている。この10年の間にADなど認知症の病態の理解には著しい進歩が見られ、脳内蓄積物質を基本的な出発点として疾患の本質が論じられるようになったことは特記すべきことである。

その最も大きな流れが、今日のADのアミロイド仮説である。アミロイド仮説では、上流側にアミロイド、下流側にタウと神経変性が位置するものである。つまり、アミロイドの蓄積はタウ蛋白の異常リン酸化や神経細胞死などすべてのイベントを引き起こすものであり、アミロイドの蓄積がコントロールされれば、ADそのものも制圧可能と考える。そのためには、アミロイドが蓄積した状態を簡便にしかも感度よく検出するバイオマーカーを開発する方法論がどうしても必要である。それが、アミロイドイメージングと呼ばれる新しい技術である。アミロイドイメージングに代表される分子イメージング技術は、日本の威信をかけ国家プロジェクトとして21世紀の技術立国日本のあり方を左右する重要な開発で、PET或いはMRIを用いた発症前診断を目指す。

バイオマーカーが必要とされる理由

(1) 診断のサポート
典型的で中等度以上に進行したアルツハイマー病患者の診断は、介護者からの詳細な病歴の聴取、心理学的検査、MRIなどの画像検査をもとに十分可能であろう。実際、市中のかかりつけ医での診断はこのようになされることが多いと思われる。一方、レビー小体病や前頭側頭型認知症などアルツハイマー病に似て非なるものとの鑑別はしばしば問題となる。レビー小体病では、起立性低血圧(失神)や病初期からの幻視などアルツハイマー病にはあまりない特徴が見られ、前頭側頭型認知症では、行動の脱抑制や意味性記憶障害(言葉と物との対応関係を失することで、これを家族は物忘れと訴えてくることもある)が目立つ。病理学上も前者はα-シヌクレインの沈着を主とし、後者はタウやユビキチンが蓄積する疾患で、アミロイドβの沈着を本質的な病理像とするアルツハイマー病とは区別されるべきである。
(2) 早期診断と近未来の発症前診断
今日世界的に広く用いられている認知症あるいはアルツハイマー病の診断基準では、認知症とは「記憶障害を含め少なくとも2つ以上の大脳高次機能の後天的な障害により社会・職業生活上の重大な支障をきたした、或いは日常生活上の自立性が失われた状態」とされている。この場合大脳高次機能障害としての記憶障害、失語、失行、失認、あるいは実行機能障害などによって生活破壊が生じていることが診断の拠り所となっている。問題なのは、これらの大脳の高次機能の低下が実際には時系列を以てゆっくりと進行し出揃うまでには数年を要するという事実である。アルツハイマー病が発症していても、物忘れだけで日常生活が自立している場合は、認知症という判断を保留せざるを得ないことになる。しかし、アルツハイマー病では早期診断が重要であることが、最近塩酸ドネぺジルの長期効果を検討した我々の研究からも明らかにされた1。この研究は塩酸ドネぺジルが市場化された2000年の前後を比較し、2年間に渡って認知機能が維持された患者では、塩酸ドネぺジルを服用していることに加えて早期に塩酸ドネぺジル治療を開始したことが重要な要因であることが明らかにされた。早期診断と関連して、採取における侵襲性が低く安価なバイオマーカーが確立されれば、あるコミュニティーや集団において健康診断の一環として認知症の発症前診断のスクリーニングが可能になるかも知れない。これを実現するには、根本治療薬や予防策の検討など現時点でもいまだ未解決の問題も残されているが、アルツハイマー病に限らず多くの疾患においても「早期診断、早期治療」が医療の原則であろう。国民は認知症を発症してからの自分ではなく、いかに認知症にならずに健康長寿を実現するかに本当の関心があるはずである。予防は各個人にとって大きな課題であるのみならず、介護経費の削減など医療経済的貢献も大きいとされている。
(3) 病気の重症度の評価
アルツハイマー病の重症度の評価や進み具合は心理検査とMRIによる脳萎縮の程度によって行なわれている。PET、SPECT等の機能画像ももちろん病勢評価に有用であろうが、頻回に放射性同位元素を用いた評価を行なうのは放射線被爆の問題もあり現実的ではない。また高次機能検査は被検者のその時の体調や疲労度或いは検者のスキルによって結果のばらつきが生じやすい傾向にあるようだ。実際162名のADを用いたJackらの研究では、Mild to moderate ADにおいては、ADAS-Cogの経年変化は4.257.2(MeanSD)ポイントであった。それに対して、全くの同一集団を用いた海馬萎縮の経年変化は、-234144(MeanSD)mmであった2。つまり、海馬萎縮の指標では、結果のバラツキを示すSDがMeanの0.6倍に留まるのに対して、ADAS-Cogを用いるとSDがMeanの1.7倍となってしまう。認知機能検査はあくまでもヒト対ヒトの対面検査であるため、患者側と検者側の両方において現場の環境、体調や疲労の蓄積などの要因に左右されやすい。それに対して、画像処理は機械が行なう画一的な作業であるため、画像バイオマーカーの方が集団としてのバラツキが小さいことを示す結果であった。病変の推移をより客観的に鋭敏に反映するマーカーは僅かなeffect sizeであっても検出可能となることが期待されている。炎症性疾患におけるC反応性タンパク質(CRP)、肝臓疾患におけるトランスアミナーゼ、筋疾患におけるクレアチニンキナーゼ、肺線維症におけるKL-6等、実地臨床の現場において重症度の評価や治療効果の判定に汎用されている臨床検査指標と同じである。
(4) 治療効果の評価
治療効果の評価におけるバイオマーカーの開発は今後のアルツハイマー病の診療において不可欠である。γセクレターゼ阻害薬やワクチンなどアルツハイマー病の根本治療薬の開発が今後飛躍的に進むだろう。しかしこれらの治療薬の開発において、その効果をより客観的に判定するための方法論の確立も同時に考えておかねばならない。例えば、ある新規治療により重症度が軽減されそのバイオマーカーの値が正常値に近づくということが期待されよう。さらに、治療の開始時期の決定および中止の是非、治療薬の選択および変更などを判断する上で有用なバイオマーカーを手にしておくこともポイントの1つだろう。これまで研究されてきた主要なバイオマーカーとしては、脳脊髄液(CSF)タウとAβ、血液・CSFにおける1-antichymotrypsin、血漿ホモシステイン、血漿・CSF・尿におけるIsoprostane、CSFにおけるSufatideなどが挙げられる。詳細はFrankらのレビュー3を参照されたい。

理想的なバイオマーカーとは

それでは優れたバイオマーカーとはどんなものであろうか?
1998年米国のRegan Institute & National Institute on Aging 合同レビュー4には理想的なバイオマーカーの条件を以下のように記載されている。
(1) アルツハイマー病の病理像の本質的な側面を反映していること;
(2) アルツハイマー病の検出感度>80%、他の認知症との鑑別の特異度>80%;
(3) 信頼性、再現性、非侵襲性、簡便性、低価格性を有する;
(4) 少なくとも2カ所以上の信頼できる研究グループによって研究が遂行されその結果がPeer-reviewed journalに報告されていること。さらに、もししかるべきバイオマーカーがdisease modifying therapyによってもたらされる効果を正確に把握できるようなものなら、一層有用性が高いものになる。しかし1つのバイオマーカーですべての目的を叶えられる可能性は高くはないと思われるので、いくつかの生化学マーカーの組み合わせ(Panel)を用意することが現実的かも知れない。
(1) アルツハイマー病の病理像の本質的な側面を反映すること
現時点で本質的に病理像を反映しているバイオマーカーとして、老人斑の主要構成成分であるA・(特にA・1-42)と神経原線維変化の主要構成成分tau(total タウ: t-tau、およびリン酸化タウ: p-tau)があげられる。実際、現在アルツハイマー病の脳脊髄液でのA?の低下とtauの上昇はその性能や医療経済的側面から最も優れたバイオマーカーとされている。一方アポリポプロテインE4 (apoE4) 遺伝子は世界中で追試・確認された唯一の遺伝的危険因子であるが、アルツハイマーの病理、病因においてその役割はまだ十分解析されたとは言い難い。ADの約50%を占めるApoE4を保有しない患者からの発症を説明できないからである。
(2) アルツハイマー病の検出感度と疾患特異度
これまでCSF-tauとCSF-A・1-42はいずれも独立した研究機関で優れた感度並びに特異性を示している。後述するがいずれも多くの報告で感度、特異度とも80%を超えており、両者を組み合わせた場合100%に近い結果も得られている。
(3) 信頼性、再現性、非侵襲性、簡便性、低価格性
バイオマーカーは、biological fluids すなわち血液(血球、血漿、血清)、CSF、尿がその採取材料になるのみならず、PETやSPECTを用いたイメージング法や近赤外線や超音波を用いた脳内分子の検出、定量なども広義のバイオマーカーになる。上述したようにCSF-tauとCSF-A・1-42あるいはその組み合わせは優れた特性を有するが、CSF採取は熟達した(神経)内科の専門医が行なうべき検査である。近赤外線、超音波を用いた検査法は侵襲性はほぼ皆無であり、簡便さも加味して考えると実現化すれば非常に優れたものになるだろう。

アミロイドイメージング用プローブの開発およびそれらの臨床応用

先に述べた理想的なバイオマーカーの持つべき条件を満たし現在最も有力な候補と看做されているのがアミロイドイメージングである。しかし、この技術が臨床で応用されるための最大のハードルは、βシート構造をとったAβに特異的選択的に結合し、且つ血液-脳関門を容易に透過し、標的以外からは速やかにクリアランスされる、さらに標識体は母化合物の特性を損なわない、などの優れた特性を有するプローブを見いだすことにある。著者らの経験では、プローブとして必要とされるいくつかの特性のうち一方の特性を上げると別の特性が下がるといったまさに微妙な匙加減を見ながらの創薬であり、なかなか理想とするプローブへ到達することが難しいのが現実である。

図1
現時点で探索的臨床試験が実施されたことが確認されているアミロイド イメージング用プローブは、UCLA Barrioらの[18F]FDDNP5、ピッツバーグ大 Klunkらの[11C]PIB6、ペンシルベニア大 Kung夫妻らの[11C]SB-13、本邦においてはBF研究所-東北大チーム(著者ら)の[11C]BF-2277である(図2)。




図2
[11C]BF-227は東北大学チームによって2005年7月から探索的臨床試験が開始された。東北大学では全学を挙げて分子イメージング研究に取り組んでいる。平成19年12月までにのべ66名の被験者を対象として撮像を行なったが、AD患者での検討では、投与直後は健常者と同様の集積分布を示したが、30分以降においては、老人斑の好発部位である前頭葉、側頭葉、頭頂葉などの大脳皮質領域で放射能の集積が観察され、健常者とは異なる集積像を示し、充分にアミロイド イメージング プローブとしてのポテンシャルを有することが示唆されている(図3)。今後、定量解析法の検討や[11C]PIBなどとの比較を行い、その詳しい臨床試験結果は追って報告したい。
図3
[18F]FDDNPは世界で最初にヒトに供されたアミロイドイメージング用プローブである。AD患者における[18F]FDDNPの集積は[18F]FDG代謝の低下している部位にみられ、また側頭葉部位における集積はAβおよび神経原線維変化を反映していると考えられる。しかし、その高い脂溶性に基づくと思われる非特異的結合が問題となっている。[11C]PIBは現時点で最も臨床評価の進んでいるプローブであり、国内においても数施設でその評価が行われている。
AD患者における評価では[18F]FDGを用いた際のPET画像よりも明らかに診断精度に優れていることが示唆されており、ADとコントロールとを明確に峻別できると報告されている。2007年5月、Bostonにおいて、第1回HumanAmyloidImaging会議がMGHのDr.KeithJohnsonのもとで開催された。この会議はPIBを中心としたアミロイドイメージングに関しての中間報告的なものではあるが、表1に示すように、認知症医療における新たな視点が加わったことは特記すべきであろう。要点をまとめると、
@65歳以上の正常高齢者の25-30%に、PIB陽性所見が見られる;
APIB陽性の正常高齢者は、Follow−up中に記憶機能の低下が観察された;
BPIB取り込みは、年齢と緩い相関(P=0.07)にあった;
CADでは、FDG−PETや認知機能が低下するにも関わらず、PIB取り込みは5年間不変であった。
DDown症候群や、PS−1変異家系では、Striatum(線条体)からアミロイドの蓄積が始まる;
EDLBでも13例中10例が、PIB陽性であった。
FCerebral Amyloid Angiopathyでも、PIBが陽性(特に後頭葉)となる;
G一部のFTLD(Logopenicaphasia)でもPIB陽性であった。この中で、Down症候群やPS−1変異はADの遺伝的モデルとされる病態であるが、まず線条体からアミロイドの蓄積が始まるという結果は青天の霹靂とも言うべきであった。また、PIB陽性所見は脳の老人斑ではなく単に血管アミロイドを見ている可能性にも注意すべきことが示された。アミロイドイメージングによって、懸案であるADのアミロイド仮説が証明される日も近いのかも知れない。

今後の展望−Japan-Alzheimer disease Neuroimaging Initiative(J-ADNI)に臨んで−

現在ADの根本的分子標的治療の開発が米国企業を中心に飛躍的に進んでいる。今日市場化されているsymptomatic treatmentの臨床治験は概ね6ヶ月程度で終了できるものであったが、今後開発が予定されているADの進行を遅らせるためのDisease-modifying drugsの臨床治験では、十分な薬効を確認するには少なくとも1年或いはそれ以上の治験期間が必要になると予想される。疾患の病理像を反映し、その進行を追えるような簡便なバイオマーカーを開発しておくことは、長期に及ぶ臨床治験では大きな意義を持つことが期待される。このような考えに立って米国で2005年から発案・開始された観察式臨床試験が、Alzheimerユs Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)である8,9。ADNIは米国、欧州、オーストラリアと本邦の世界4極で同一プロトコールを用いて実施される非ランダム化長期観察研究である。日本のADNI(J−ADNI)では、認知症医療に実績を持つ全国の30以上の施設の協力を得て、300名のMCIを3年間、150名の早期ADを2年間、150名の正常者を3年間追跡することが計画されている。研究の統括責任者は、東京大学の岩坪威教授である。研究の目的は、1)AD、MCI、正常高齢者において、MRIやPETなどの画像データの長期的変化に関する一定の基準値を作るための方法論を確立すること;2)画像サロゲートマーカーの妥当性を証明するために臨床指標、心理検査、血液・脳脊髄液バイオマーカーを並行して収集すること;3)AD根本治療薬(Disease-modifying drug)の治療効果を評価するための最良の方法を確立すること の3点である。そのための観察項目として、
1)MCIからADへのRate of Conversion;
2)全脳、海馬などのMRI measuresのRate of volume change;
3)血液・脳脊髄液バイオマーカーのRate of change;
4)FDG-PETにおけるブドウ糖代謝のRate of changeを優先的の解析することになる。また、Optionであるが、アミロイドPETにおけるアミロイド蓄積のRate of changeが加味されるであろう。ADNIは2005年末、米国を代表するAD研究者であるJohn Trojanowski氏によって東京大学の岩坪威氏らに正式に要請がなされた。ADNIは黒船(外圧)だという意見もあろう。しかし米国が治験効率やコスト削減の面からの熟慮と議論を重ねた結果「認知機能検査ベースからバイオマーカーベースへ」と大きく舵を切ったことには正当な理由があり、これを無視することは今後日本の医療にとって決して得策とは思えない。なぜなら、根本的治療薬の多くは米国の製薬メーカーの手によって開発が進んでいる一方で、日本は独自の新薬臨床治験を行なうことが義務付けられているからである。米国で安全で有効性の高い根本的治療薬が発売になったと聞けば、日本の患者とその家族はその使用を求め真剣に医療機関に相談に訪れるであろう。その時にJ−ADNIの実施なくしては、近未来に迫る根本的治療薬の到来を(日本だけが)享受できない惨めな現実を突き付けられる恐れがある。2007年4月の段階では、米国ADNIの患者登録は最終段階を迎え、脳脊髄液採取率は50%を超えている。詳細は、ADNIに関するウエブサイトを参照されたい10,11,12。米国では、医師主導治験の一種であるADCS (Alzheimerユs disease cooperative study) を通して積み上げたノウハウを基盤にしてADNIを立ち上げた経緯があるが、日本にはこのADCSに相当する経験がないため、J−ADNIへの財政支援も含め今後多大な努力を覚悟せねばなるまい。2008年8月J-ADNIの登録が開始された。

文献

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